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传统靶向药物开发以锁钥理论为基础，根据化合物/天然底物与受体的竞争结合筛选药物，这一理论行之有效但仍面临局限性。变构调节理论起源于大自然对于蛋白功能的精密调控现象，为药物开发者打开了新的一扇窗。近年来，变构领域实验技术的进步更使得大规模筛选变构调节剂成为可能，变构药物有望解决目前传统药物开发所遇到的难题。

蛋白质的变构现象

生命体中的蛋白质与其配体或其他蛋白结合后，发生结构的变化，并改变其生理功能的现象称为“变构效应”，或者“别构效应”。在调节蛋白

该方法需要建立在生化/细胞高通量基础上，依靠大化合物库来筛选能够影响激酶激活/失效动力学的化合物，且需要在核磁共振（NMR）或共晶体结构的指导下逐渐优化化合物。经典HTS筛选变构抑制剂的案例为LIM2靶点，案例如下图所示：

人蛋白激酶有518种组成，负责将ATP上的磷酸转移到底物蛋白的氨基酸残基（丝氨酸，苏氨酸以及酪氨酸）中的羟基受体上，以此调控细胞内的信号传导过程，如细胞的生长、分化、凋亡。而异常的激酶活动会触发不适当的信号传导以及不可控的细胞生长，从而引发多种疾病，尤其是癌症。

大多数激酶由两部分构成，一个是催化结构域，负责绑定并磷酸化底物蛋白，催化区域的核心结构是由一个小的N端区域和一个大的C端区域通过铰链区相连而构成，ATP结合区就位于N端和C端区域之间。由于其结构的保守性，针对激酶ATP结合位点来开发选择性抑制剂一直是药物设计与发现中巨大的挑战。激酶另外一个是调控结构域，与辅助蛋白相互作用，通过改变构象调整催化结构域的催化活性，即变构调节。

Relay Therapeutics成立于2016年，致力于利用独特的发现平台去筛选靶蛋白上具有潜在开发价值的结合腔。成立之初，公司即获得5700万美元的A轮融资，2017年12月再度获得6300万美元的B轮融资；2018年12月，公司宣布获得软银领投的4亿美元融资，一举震惊业界。

Relay的核心技术为计算化学和基于结构设计药物（SBDD），传统的SBDD依赖X光衍射蛋白晶体的静态结构，而Relay的电镜技术可以在室温下得到不同状态下的蛋白结构，所发现的药物结合腔大小、形状也可能随之变化，这对于一些难以开发药物的靶蛋白而言（如KRAS）意味着更多的结合腔选择性，因为一些可能开发成药的结合腔或许只在不稳定的蛋白构象中存在。但找到影响功能的结合腔只是第一步，后面还需要筛选高效配体，以及结构优化提高化合物成药性。目前公司尚未披露相应管线开发进展。

Relay Therapeutics技术平台

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